關于發布證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則的通告（2018年第109號）

   為繼承和發揚中醫藥診療特色和優勢，完善符合中藥特點的技術評價體系，落實《藥品注冊管理辦法》《中藥注冊管理補充規定》的相關規定，國家藥品監督管理局組織制定了《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》，現予發布。

國家藥監局2018年11月1日
附件1

證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則

    證候（簡稱證）是對疾病（泛指非健康）發展到一定階段的病因、病性、病位及病勢等的高度概括，具體表現為一組有內在聯系的癥狀和體征，是中醫臨床診斷和治療的依據。為了更好地傳承和發揚中醫藥特色和優勢，國家藥品監督管理局根據藥品注冊相關法規，特制定《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》（以下簡稱《指導原則》）。

    證候類中藥新藥是指主治為證候的中藥復方制劑新藥。《指導原則》旨在為證候類中藥新藥臨床試驗的開展和有效性、安全性評價提供基礎性指導，其正文內容中的每一個原則性要求都可以隨著后續研究的不斷深入，進一步豐富和發展為更詳實具體的技術標準。

一、證候類中藥新藥的處方來源及基本要求

    證候類中藥新藥的處方應來源于臨床實踐，符合中醫藥理論，體現理、法、方、藥相一致的原則。證候類中藥新藥申請臨床試驗應有充分的人用歷史證明性文獻材料，包括處方來源、組方合理性、臨床應用情況（包括提供臨床實踐完善處方的演變過程）、功能主治、用法用量等相關內容。如擬開發的證候類中藥新藥是來源于中醫臨床經驗的積累，針對臨床常見基本證候的，應提供相關證明；如是源于醫案中對比分析研究所發現的相對成熟有效的處方，應提供典型醫案和系列醫案；如具有一定臨床研究基礎且有相應數據證明的成熟有效的處方，應提供相關臨床研究總結報告，該總結報告應明確具體中醫證候、療效特點和安全性信息；如是源于國家科技立項的臨床研究成果，應提供臨床研究部分的總結資料及相關的成果鑒定材料。

    證候類中藥新藥立項開發時，應注意評估與已上市同類藥品的臨床價值差異，以明確其是否具備臨床開發價值。

二、證候類中藥新藥的臨床定位

    證候類中藥新藥臨床應定位于消除、改善或控制具有內在關聯性的一組疾病的主要臨床癥狀、體征等，也可定位于通過證候改善達到疾病治療等目的。

三、證候類中藥新藥的證候診斷

    擬開發新藥的中醫證候確定應有與之相關的臨床實踐基礎，并應遵循中醫藥理論。
    中醫證候診斷標準可以參照有關國家標準、行業標準或團體標準等進行制定，如無適用的診斷標準，可自行制定并經專家論證達成共識。證候診斷構成要素可采用定性或半定量方式，或主次癥的方法，鼓勵制定具有中醫特色的證候診斷量表，并可根據具體研究內容輔以客觀診斷指標。

四、證候類中藥新藥的基本研究思路及試驗設計

（一）基本研究思路

    證候類中藥新藥臨床研究可有多種模式，如單純中醫證候研究模式、中醫病證結合研究模式或中醫證統西醫病的研究模式，無論何種研究模式，證候類中藥新藥研究均應對所研究證候的動態變化規律及相關西醫疾病所處特定階段要有明確的界定。

1.單純中醫證候研究
    選擇符合某個中醫證候診斷標準的適應人群進行研究，觀察藥物對該中醫證候所涉及的癥狀、體征以及相關指標的改善情況。
2.中醫病證研究
    在符合某一中醫疾病診斷標準的基礎上，選取該病的某一證候進行研究，觀察藥物對該證候所涉及的癥狀、體征以及相關指標的改善情況。
3.證病結合研究
    在中醫“異病同治”“以證統病”診治思維模式的指導下，基于不同疾病發生發展過程中的某個階段出現有相同病機特點、相似證候要素的，可以在同一證候下選擇至少3個不同西醫疾病來進行研究，突出以證候為中心的設計理念，觀察藥物對中醫證候療效以及西醫疾病的療效。

（二）設計考慮

1.納入標準
    納入標準的制定，應考慮到臨床試驗目的以及實施過程，包括應符合相關診斷標準的規定，受試者在病情、病程等基線一致性方面的規定。建議納入基礎治療和證候表現基本穩定的患者，對基礎治療處于動態調整階段的患者不宜納入。納入西醫疾病時應注意把握證候與西醫治療之間的關系。試驗設計者可根據試驗的需要制定合理的納入標準。受試者應在充分知情同意的情況下自愿參加臨床試驗。
2.排除標準
    應排除兼夾影響目標證候診斷或證候療效判斷的其他證候的人群。應基于受試者安全性的角度考慮排除標準，應排除通過改善癥狀可能導致掩蓋病情進展的情形，排除服藥后會發生嚴重后果或加速疾病進程的特定人群。
3.試驗設計
    探索性研究可以根據試驗目的采用多種試驗設計。確證性研究應遵循隨機、雙盲、對照、重復的原則，并基于探索性研究的初步結果去估算樣本量。
如采用加載設計，須事先規定好基礎治療，如基礎治療的用藥指征、用藥種類、用藥劑量、用藥方法、用藥時間等。
4.對照藥
    對照藥宜首選安慰劑。如果已有用于該證候的中成藥上市，可選擇業內所公認的中成藥進行陽性對照，但該藥的有效性須經過安慰劑對照確證。
    安慰劑應在劑型、外觀、氣味、口感、質感等特征上與試驗藥物盡量接近，確保臨床研究者和受試者在盲態下開展研究。如采用陽性藥對照且劑型不一致時，需通過雙盲雙模擬技術保證盲態實施。
    臨床研究如果涉及多個西醫疾病，應結合所納入的疾病情況，采用分層隨機，以保證組間基線具有可比，以免影響藥物的療效評價。

五、療程及隨訪

    應根據藥物特點和前期研究信息合理設置觀測時點及療程，并根據研究目的的不同，科學設計隨訪的方式、時點、內容等。

六、有效性評價

    證候類中藥新藥應采用科學公認的中醫證候療效評價標準，根據研究目的確定好主要療效指標和次要療效指標，應重視證候療效的臨床價值評估。療效指標選擇如下：

1.以改善目標癥狀或體征為目的者，應以目標癥狀或體征消失率/復常率，或臨床控制率為療效評價指標，但同時應注意觀察目標癥狀或體征痊愈時間和/或起效時間的評價。
2.建議引入患者報告結局指標，將患者“自評”與醫生“他評”相結合。
3.鼓勵采用能夠反映證候療效的客觀應答指標進行評價。證候療效的客觀指標，包括現代醫學中的理化指標、生物標志物等。臨床試驗期間需觀察評估中醫證候療效的起效時間、緩解時間或消失時間。
4.基于生存質量或生活能力、適應能力改善等方面的考慮，推薦采用公認具有普適性或特異性的生存質量或生活能力、適應能力等量表進行療效評價。也可采用基于科學原則所開發的中醫證候療效評價工具進行療效評價。
5.鼓勵采用反映疾病的結局指標或替代指標進行療效評價。

七、安全性評價

    安全性評價可以結合受試者疾病相關檢查去評估，如某些能夠反映疾病病情進展的理化檢查指標；安全性評價必須通過與安慰劑或陽性藥的平行對照去反映試驗藥物的安全性。臨床試驗期間，研究者需關注中醫證候的變化情況以及疾病進展情況，及時評估可能存在的用藥風險。

八、試驗質量控制與數據管理

（一）信息采集

    中醫四診信息采集是現代中醫證候研究的必需手段，中醫數據的信息化采集有利于臨床試驗質量的控制。建議中醫四診信息采集應參照最新的“中醫四診操作規范（中華中醫藥學會中醫診斷分會）”制定，研究者應據此制定“四診信息采集標準操作規程（SOP）”并嚴格執行。臨床試驗前，應對各臨床研究中心進行四診信息采集規范化培訓，并對各臨床研究中心研究者的四診信息采集進行一致性評價。

    四診信息采集應遵循客觀化原則。其信息采集工具可以是紙質版采集表，或基于計算機軟件的圖文采集系統，乃至未來中醫人工智能和云計算的應用。四診信息采集表/系統，可以是普適性也可以是特異性，并以量化評定的形式呈現。鼓勵引入經國家批準上市、較為成熟的四診信息采集儀如舌診儀、脈診儀等配合使用，該儀器應具有實時顯示、存儲和復讀功能，有利于臨床試驗數據可溯源。

（二）數據管理

    申辦方和研究者應加強數據管理工作，建議證候類中藥新藥臨床研究項目須成立獨立的數據監察委員會，鼓勵研究者應通過電子數據采集系統采集數據以確保研究數據的真實性和可靠性。另外，臨床研究項目應制定臨床試驗風險控制計劃及措施、臨床試驗數據管理計劃與報告、數據核查計劃與報告、統計分析計劃與報告等，以促進證候類中藥新藥臨床試驗整體質量控制水平的提升。

（三）研究人員

    主要研究者必須是具備中醫專業或中西醫結合專業的正高級技術職稱及其以上的人員。研究者必須是具備中醫專業或中西醫結合專業的副高級技術職稱的人員。

九、說明書撰寫原則

    證候類中藥新藥的說明書【功能主治】項的內容應符合中醫術語表述，【臨床試驗】項的內容會就支持該藥上市的臨床試驗情況進行簡要概述。說明書其余內容可參照《藥品說明書和標簽管理規定》和中藥相關指導原則執行。

附件2

《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》起草說明

    為繼承和發揚中醫藥診療特色和優勢，落實《藥品注冊管理辦法》《中藥注冊管理補充規定》的相關規定，國家藥品監督管理局組織制定了《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》（以下簡稱《指導原則》）。現將有關情況說明如下：

一、起草背景

    2007年版《藥品注冊管理辦法》就中藥復方制劑注冊分類首次提出了“證候類中藥新藥”這一類別，即“主治為證候的中藥復方制劑”。2008年，原國家食品藥品監督管理局發布了《中藥注冊管理補充規定》，該規定對2007年版《藥品注冊管理辦法》用于治療中醫證候的中藥復方制劑的注冊要求進行了進一步豐富。

    國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）自2008年起即組織相關領域專家召開多次專題研討會，就證候類中藥新藥的研發和技術要求進行了專題研究和討論。2011年底，藥審中心正式申報“證候類中藥新藥療效評價方法研究”項目，國家中醫藥管理局隨即組織專家評審并以國家中醫藥行業科研專項基金予以立項資助。該項目在近八年的研究時間里，參與課題調研、座談和會議討論的全國相關領域專家不下500人，曾得到王永炎院士、張伯禮院士、孫光榮國醫大師、晁恩祥國醫大師等中醫藥專家的指導。根據全國范圍內的專家共識意見和目前相關科學技術的發展情況，課題組起草了《指導原則》。

二、起草過程

    2012年，“證候類中藥新藥療效評價方法研究”作為中醫藥行業科研專項立項后，課題組在開展課題研究的同時即開始著手起草《指導原則》，并作出如下安排：南京中醫藥大學申春悌教授和中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所王忠教授負責成立起草組，執筆起草《指導原則》討論稿；中國中醫科學院廣安門醫院王階教授、北京中醫藥大學東直門醫院高穎教授、成都中醫藥大學附屬醫院段俊國教授分別負責對氣滯血瘀證和氣虛血瘀證進行臨床研究的實踐探索，以進一步豐富證候類中藥新藥的相關技術要求。

    2017年，課題組通過與中醫診斷學專業委員會、世界中醫藥聯合會臨床數據監查工作委員會、世界中醫藥聯合會臨床療效評價專業委員會、中國藥理學會、中國藥學會臨床中藥學專業委員會、中華中醫藥學會中成藥分會等多個學會攜手，廣泛邀請學術界和工業界的專家全面參與討論，形成了對證候類中藥新藥臨床研究最基本的原則性要求。在此基礎上，課題組于2018年起草完成了《指導原則》征求意見稿。

    2018年6月28日—7月13日，通過藥審中心門戶網站向社會公開征求了對《指導原則》征求意見稿的意見，從所有反饋的信息來看，主要是完善性的意見，無原則性的反對意見。

三、主要內容

    《指導原則》旨在為證候類中藥新藥臨床試驗的開展和有效性、安全性評價提供基礎性指導，在證候類中藥新藥的處方來源、臨床定位、證候診斷、臨床試驗基本研究思路、療程及隨訪、有效性評價和安全性評價、試驗質量控制與數據管理、說明書撰寫等方面著重就有關中醫藥特殊性的考慮提出了原則性的要求。有關臨床試驗的其他通則性要求，在《中藥新藥臨床研究一般原則》等相關技術指導原則中已有明確表述，在《指導原則》中不再贅述。

四、重點問題說明

（一）關于證候類中藥新藥臨床試驗前的基本要求

    《指導原則》強調了證候類中藥新藥進入臨床研究階段所必須的前提條件，例如處方應具有充分的人用基礎，并在前期臨床實踐中通過較為規范的臨床觀察提示該證候類中藥新藥的初步療效和安全性。鑒于目前中醫證候動物模型的開發和藥效學研究仍有一定局限性，故證候類中藥新藥的前期人用數據在證據等級上要優先于單純的動物實驗。

（二）關于證候類中藥新藥臨床試驗設計的基本研究思路

    《指導原則》建議證候類中藥新藥臨床試驗設計目前可以采取單純中醫證候研究模式、中醫病證結合研究模式和以證統病研究模式，鼓勵研制者可以根據品種特點自行選擇適合的臨床研究路徑。但是，不論何種研究模式，從評價角度建議對照藥應首選安慰劑，并建議證候療效評價應逐漸從患者主觀感受向客觀化指標方向過渡發展。通過一些必要的深入研究，闡釋清楚中醫證候療效的科學本質，用客觀數據去證實中醫證候診治的科學性。

（三）關于證候療效評價

    《指導原則》豐富了證候療效評價的指標，將其分為五大類：一是以目標癥狀或體征消失率/復常率，或臨床控制率為療效評價指標；二是患者報告結局指標，將患者“自評”與醫生“他評”相結合；三是采用能夠反映證候療效的客觀應答指標進行療效評價；四是采用公認具有普適性或特異性的生存質量或生活能力、適應能力等量表，或采用基于科學原則所開發的中醫證候療效評價工具進行療效評價；五是采用反映疾病的結局指標或替代指標進行療效評價。無論采用哪一類療效評價指標，均應當考慮所選評價指標是否與研究目的相一致，評價標準是否公認、科學合理，并應重視證候療效的臨床價值評估。

（四）關于證候類中藥新藥臨床試驗的質量控制

    現階段的中醫診斷和證候療效評價仍以醫生個人經驗判斷為主，而近年來，中醫在四診客觀化和生物標記物等方面的研究已取得一定進展，因此，《指導原則》建議有必要通過一些現代科學技術方法把傳統中醫的一些主觀定性判斷通過客觀定量的數據去呈現出來。這可使中醫臨床的實踐過程規范化、標準化，確保臨床試驗數據采集的準確性和客觀性，從而提高證候類中藥新藥臨床試驗的質量控制水平。

（五）關于本《指導原則》的定位

    本《指導原則》為現階段學術界、工業界及監管部門對證候類中藥新藥臨床研究的基本考慮，后續將根據證候類中藥新藥研究實踐經驗的積累及學科進展情況，繼續出臺相關技術要求細則。